明利配资端 Sci Adv丨叶青海教授团队揭示大范围肝切除术肝细胞YAP1活性与肿瘤细胞YAP1活性竞争的机制，调控患者预后

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结直肠癌（CRC）是全球第三大常见，也是癌症相关死亡的第二大原因【 1】。肝脏是 CRC 转移的主要靶器官，约 50% 的患者会发生肝转移【2】。以往肝切除术仅限于转移灶数量少且体积小的患者。然而，化疗技术和手术方式的进步使肿瘤负荷更大的患者也能获得手术机会。部分患者的转移灶仅局限于数个肝段、半肝或同侧三叶，对于这部分患者，目前主要采用两种手术方式：解剖性肝段切除术 —— 切除一个或多个解剖学肝段；以及保留肝实质的肝切除术 —— 在保证肿瘤切缘最小化的前提下尽可能保留肝实质。两种手术方式对结直肠癌肝转移（CRLM）患者的预后存在争议。

Hippo/YAP1 信号通路在调控细胞增殖和肝脏再生中起关键作用【3, 4】。成年小鼠肝脏中， YAP1 主要表达于胆管及内皮细胞，肝细胞中极少或完全不表达【3】。活化状态的 YAP1 蛋白定位于细胞核，通过与转录因子结合发挥共激活因子的功能。肝部分切除术后，再生肝细胞中的 YAP1 会被激活，但在再生完成后即被抑制【5】。 I.M. Moya 团队研究表明，在小鼠模型中，瘤周 YAP1 活化可抑制包括黑色素瘤来源肝转移灶和肝内胆管癌在内的肝脏生长【6】。然而，解剖性肝切除和保留肝实质的肝切除之间的差异不仅限于解剖结构，还涉及肝脏切除比例，这可能会影响 YAP1 信号通路。

复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤科与肝移植科叶青海教授团队在 Science Advances 在线发表了题为

Liver regeneration-associated hepatocellular YAP1 activation prevents colorectal cancer liver metastasis through glutamine competition的研究论文。该研究阐明了大范围肝切除术通过EGFR/YAP1通路调节肝细胞谷氨酰胺代谢，导致肿瘤细胞谷氨酰胺缺乏，并通过ROS/YAP1//CXCL5通路抑制髓系来源的抑制性细胞（MDSC）浸润。

根据布里斯班 2000 术语系统【 7】，肝部分切除术按切除肝脏比例分为两类：大范围肝切除（切除 ≥3 个 Couinaud 肝段）与小范围肝切除（切除 <3 个肝段）。为强化两组的生物学差异，研究者将半肝切除、三叶切除等肝实质切除 >40% 肝体积的术式被归为大范围肝切除；反之将切除范围 <15% 肝体积的术式定义为小范围肝切除。通过分析 240 例接受大范围或小范围肝切除的 CRLM 患者（转移灶数量 3-8 个、最大肿瘤直径 <5cm 、无淋巴结或肝外转移的患者，所有转移灶均通过手术切除）的预后发现：大范围肝切除组术后生存期更长、复发率更低。此外，动物实验同样表明，相较于接受 30% 肝部分切除的小鼠，接受 70% 肝部分切除的 CRLM 模型小鼠，其肿瘤数量更少、生存期更长。

为了研究大范围肝切如何影响 CRLM 患者预后，研究人员通过对大范围肝切和小范围肝切的小鼠肝脏行转录组测序，并通过 GSEA 分析筛选出 YAP1 通路。进一步动物实验表明肝细胞特异性 YAP1 过表达显著抑制 CRLM 肿瘤进展。免疫缺陷小鼠实验发现，大范围肝切和肝细胞 YAP1 特异性过表达的肿瘤抑制作用可能是通过固有免疫起作用。于是，研究人员进行了质谱流式实验，发现大范围肝切（肝细胞 YAP1 过表达）对肿瘤内 MDSC 的调控作用。为了探究 MDSC 受调控的方式，研究人员分析了大范围肝切后 CRLM 小鼠瘤内肿瘤实质细胞趋化因子表达改变情况，筛选出 CXCL5 基因，并通过染色质免疫沉淀（ ChIP ）、酶联免疫吸附试验（ ELISA ）、 WB 、 qPCR 等实验验证 CXCL5 的改变及其上游转录因子 YAP1 的调控。

那么，肝细胞 YAP1 活性如何影响肿瘤细胞 YAP1 活性呢？研究人员通过代谢组学进行深入探究，发现肝细胞与肿瘤细胞竞争代谢物谷氨酰胺，造成肿瘤细胞内谷氨酰胺缺乏，并通过 GSH/NADPH/ROS 通路抑制肿瘤细胞 YAP1 活性。此外，研究者对 CRLM 手术患者的手术标本行免疫组化分析，发现肝细胞 YAP1 水平与患者预后成正比，而肿瘤细胞 YAP1 水平与患者预后成反比。

本研究阐明了CRLM患者行大范围肝切除术对患者预后调控的机制，揭示了肝细胞YAP1活性与肿瘤细胞YAP1活性竞争的机制，为开发CRLM治疗新策略提供了理论支持，并为预测患者预后提供新思路。

复旦大学附属中山医院余强博士、喻敏成博士、谢培一博士、郭磊副教授、赵雨菲博士为该论文的共同第一作者，复旦大学附属中山医院李辉博士、叶青海教授、张博博士、徐永锋副教授及中国医药大学生物医学研究所洪明奇教授为本文共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adw6926

制版人：十一

参考文献明利配资端

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（*排名不分先后）